Farmaci nei pazienti affetti da dipendenza in corso di infezione da SARS-COV-2

10-04.20 – I Coronavirus sono una vasta famiglia di virus noti per causare malattie che vanno dal comune raffreddore a malattie più gravi come la Sindrome respiratoria mediorientale (MERS) e la Sindrome respiratoria acuta grave (SARS).
Sono virus RNA a filamento positivo, con aspetto simile a una corona al microscopio elettronico. La sottofamiglia Orthocoronavirinae della famiglia Coronaviridae è classificata in quattro generi di coronavirus (CoV): Alpha-, Beta-, Delta e Gammacoronavirus. Il genere del betacoronavirus è ulteriormente separato in cinque sottogeneri (tra i quali il Sarbecovirus).

I Coronavirus sono stati identificati a metà degli anni ’60 e sono noti per infettare l’uomo ed alcuni animali (inclusi uccelli e mammiferi). Le cellule bersaglio primarie sono quelle epiteliali del tratto respiratorio e gastrointestinale.
Nel febbraio 2020 l’emergere dell’epidemia da COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) in Italia e, soprattutto, in Lombardia, con potenziale esito fatale in una rilevante proporzione di casi, ha determinato la necessita di predisporre strumenti che siano di supporto ai clinici per le decisioni terapeutiche, sulla base dei pochi dati disponibili in letteratura.

Non esiste nessuna molecola registrata per il trattamento di infezioni da COVID-19. Esistono tuttavia delle sperimentazioni in corso sull’utilizzo di alcuni antivirali che hanno mostrato efficacia su COVID-19 sia in vitro che su modelli animali nonché in sperimentazioni aneddotiche. Soprattutto, ci si può avvalere dell’esperienza derivante dall’uso di agenti virali su virus appartenenti alla medesima famiglia di Betacoronavirus, specificatamente i virus responsabili della SARS e della MERS. L’emergenza nella quale si trova la comunità scientifica nell’affrontare l’epidemia di COVID-19 fornisce il razionale per l’utilizzo di antivirali nonostante le evidenze scientifiche siano ancora preliminari.

È per tali ragioni che La S.I.Pa.D. ha deciso di pubblicare questo documento per portare ai colleghi che lavorano nei Ser.D. dati aggiornati sull’infezione dovuta a SARS-Cov-2 e per esprimere la propria posizione relativamente all’uso di alcuni farmaci nelle forme mild e severe dell’infezione da Covid-19.

 

 

POSITION PAPER DELLA SOCIETÀ ITALIANA PATOLOGIE DA DIPENDENZA – S.I.PA.D.
SULL’USO DEI FARMACI NEI PAZIENTI AFFETTI DA DIPENDENZA IN CORSO DI INFEZIONE DA SARS-COV-2

 

È di qualche settimana fa la comunicazione da parte della WHO della pandemia da Covid-19. I primi pazienti affetti dal SARS-CoV-2 sono stati registrati nella regione cinese di Wuhan dove solo una deep sequenzing analysis di campioni biologici provenienti dalle basse vie respiratorie ha permesso di unificare sotto una sola eziologia le molte polmoniti interstiziali ricoverate in quel periodo.

Dati dell’European Centre for Disease Prevention and Control (www.ecdc.europa.eu/en/cases-2019-ncov-eueea) alle ore 8.00 del 9 aprile 2020 riportano 1.476.819 casi confermati nel mondo dall’inizio dell’epidemia con 87.816 morti. In Italia i dati aggiornati alle ore 8.00 del 9 aprile 2020 riportano 139.422 casi con 17.669 morti. I decessi sono rappresentati da quasi tutte persone anziane o portatrici di importanti comorbidità.

Non esiste al momento una terapia specifica e validata, ma vengono curati i sintomi e/o le conseguenze della malattia (terapia di supporto) in modo da favorire la guarigione come, ad esempio, fornendo supporto respiratorio.
Diversi farmaci si sono dimostrati in grado di rallentare gli effetti clinici in caso d’infezione da Covid-19 ma vi è la necessità di una particolare attenzione per i pazienti affetti da patologie da dipendenza da sostanze stupefacenti i quali, oltre a presentare diverse comorbidità, assumono diversi e numerosi farmaci, quali il metadone e la buprenorfina e altri psicofarmaci che possono interferire con alcuni trattamenti farmacologici in uso sui pazienti affetti anche da Covid-19.

Tra questi è la clorochina bifosfato, farmaco anti-malarico e anti-reumatico ben noto da oltre 70 anni, che è stata impiegata in 285 pazienti cinesi affetti da Covid-19 con risultati che suggeriscono come l’impiego del farmaco, alla posologia di 250/500 mg ogni 12 ore per 10 giorni, si correli ad un miglioramento clinico e alla riduzione dei tempi di ospedalizzazione. In alternativa, viene impiegata l’idrossi-clorochina solfato alla posologia di 400 mg ogni 12 ore il primo giorno e dal secondo giorno in poi alla posologia di 200 mg ogni 12 ore se utilizzata come monoterapia, mentre alla posologia di 200 mg ogni 12 ore (5 mg/kg/die), se associata ad antivirale (1, 2, 3, 4, 5).

Il farmaco rallenterebbe l’internalizzazione cellulare del virus aumentando il Ph endosomiale e alterando la glicosilazione dei recettori cellulari del Covid-19 come dimostrano alcuni studi in vitro e in animali (2, 3). Il lento meccanismo d’azione rende potenzialmente più probabile una sua efficacia come supporto terapeutico nelle forme di infezione mild.

Una particolare cautela va osservata per i pazienti che presentano patologie cardiovascolari, (sindrome del QT lungo, aritmie maggiori, insufficienza epatica o renale, disturbi elettrolitici), o pazienti che assumono farmaci che prolungano l’intervallo QT come il metadone a posologie che superano i 100 mg /die o che assumono ipoglicemizzanti orali, antidepressivi triciclici, antipsicotici, antiepilettici.

Qualora dovesse esserne indicato l’impiego e poiché la durata della terapia è di circa 10 giorni, diventa necessario il monitoraggio del nostro paziente in ambiente ospedaliero, avvisando i colleghi afferenti ai reparti Covid della terapia che il paziente ha in atto.

Nessuna controindicazione all’utilizzo della azitromicina (500 mg ogni 24 ore per 6 giorni), un antibiotico che in laboratorio si è dimostrato attivo contro i virus responsabili di Zika ed Ebola ed efficace nel prevenire sovrinfezioni respiratorie batteriche nei pazienti colpiti da infezioni virali (6, 7).
Altrettanto si puó scrivere, per assenza di controindicazioni, per quanto riguarda l’uso del paracetamolo per il controllo della febbre, alla dose 1 gr ogni 8 ore.

Per quanto riguarda gli antivirali impiegabili nei pazienti sintomatici per dispnea lieve (sat O2 >93%) e/o riscontro TC di polmonite interstiziale in pazienti ricoverati in ambiente ospedaliero, vengono utilizzati prevalentemente il lopinavir/ritonavir alla posologia di 200/500 mg 2 compresse ogni 12 ore per 7-10 giorni (8).

Entrambi i farmaci sono induttori del citocromo P450 isoforme CYP3A e devono essere eventualmente regolate le posologie giornaliere degli altri farmaci assunti, laddove quest’ultimi vangano metabolizzati attraverso il coinvolgimento del medesimo CYP come nel caso ad esempio degli antipsicotici e/o sedativi/ipnotici.

Nel caso di pazienti in trattamento con buprenorfina è necessaria una regolazione della posologia di utilizzo mentre per quelli in trattamento metadonico è raccomandata una attenta valutazione clinica ed è consigliabile il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone dal momento che tali antiretrovirali riducono la concentrazione nel plasma del metadone stesso con la possibilitá di insorgenza di crisi astinenziali iatrogene. Per le altre possibili interferenze farmacologiche vedi anche https://www.covid19-druginteractions.org).

Di grande utilitá e non controindicato nei nostri pazienti é l’utilizzo di enoxiparina sc 100 UI/Kg ogni 24 ore (se il valore del D-Dimero >di 4 volte il valore di riferimento considerare 100 UI /Kg ogni 12 ore) che oltre a contrastare il tromboembolismo venoso polmonare e sistemico che predominano nelle infezioni da Covid-19, pare sia anche in grado di contrastare ed indebolire il virus (8). Indicati anche la vitamina C, 1000 mg ogni 12 ore per 10 giorni.

Nessuna controindicazione all’uso, ancora in “off-label”, del tocilizumab, un farmaco biotecnologico che sta dimostrando ragguardevole efficacia per l’azione di contrasto nei confronti degli effetti mediati dalla anti-interleukina 6 (IL6) (9). Il tocilizumab è un anticorpo monoclonale che causa il blocco del recettore dell’IL6 determinando una riduzione dell’attività di questa citochina che è, a sua volta, una delle principali coinvolte nella tempesta citochimica e nei processi infiammatori in corso di Covid-19.

Viene impiegato come farmaco “off-label” nella polmonite da Covid-19, anche se è stato avviato uno studio AIFA che a giorni sarà completato. Il farmaco è stato impiegato in Cina in 21 pazienti affetti da infezione grave da SARS-Cov-2 evidenziando un miglioramento delle condizioni in 20 pazienti nelle 24-48 ore successive al trattamento. Più di recente e anche in Italia, sono stati trattati i primi pazienti riscuotendo un rapido miglioramento delle condizioni cliniche in molti di essi.

Dopo i primi due casi trattati a Napoli con successo, altri malati sono stati sottoposti a terapia con tocilizumab in altre sedi italiane. Da sottolineare che il farmaco non ha azione anti-virale ma riduce la risposta infiammatoria successiva all’infezione virale modulando l’azione di una delle citochine più pro-infiammatorie liberate durante l’infezione, appunto l’IL6.

In seguito a questo successo terapeutico, il 3 Marzo 2020 sono state pubblicate in Cina le linee guida diagnostiche e terapeutiche dell’infezione da Covid-19. In tali linee guida la National Health Commission (NHC) della Cina definisce il tocilizumab una efficace terapia di supporto da poter usare nei pazienti con infezioni da Covid-19 e severo impegno polmonare interstiziale e con elevati livelli di IL6.

Il protocollo prevede una o due somministrazioni di farmaco, della durata ognuna non inferiore ad 1 ora, da praticare nel giro di 24 ore, con la prima dose ev di 4-8 mg/Kg (dose raccomandata 400 mg, non essendo superabili comunque gli 800 mg nella dose singola). Nel caso non ci fossero miglioramenti nel giro di 12 ore si potrà somministrare una seconda infusione di farmaco allo stesso dosaggio della prima.

Criteri di inclusione sono un’età > 18 anni, una grave insufficienza respiratoria da documentata interstiziopatia polmonare, il rapido peggioramento degli scambi gassosi senza possibilità di intervenire in tempi rapidi con ventilazione non invasiva (NIV), il peggioramento degli scambi gassosi tale da richiedere ventilazione non invasiva o invasiva (COVID-19 severity scale > 3), gli elevati livelli sierici di IL 6 (> 40 pg/ml) o, in alternativa, elevati livelli di D-Dimeri > 1500 o D-Dimeri in progressivo aumento.

Criteri di esclusione  sono valori di AST/ALT superiori a 5 volte i valori normali, un numero di neutrofili inferiore a 500 cell/mmc, un numero di PLT inferiore a 50.000 cell/mmc, una documentata sepsi da altri patogeni (compreso la tubercolosi), una diverticolite complicata o una perforazione intestinale, una infezione cutanea in atto non controllata da terapia antibiotica e una contemporanea terapia immunosoppressiva anti-rigetto. (www.gov.cn/zhengceku/2020-03/04/content_5486705.htm).

In caso di pazienti sintomatici gravi il trattamento dei nostri utenti non si discosta da quello previsto per la popolazione generale (10, 11, 12, 13). In caso di ricovero ospedaliero è assolutamente necessario che il tossicologo del Ser.D. affianchi gli specialisti di reparto Covid-19.

Le ultime disposizioni nazionali sul tema della prevenzione del Covid-19 promuovono la chiusura temporanea degli ambulatori sia pubblici che privati ma i nostri servizi restano aperti anche se con interventi psicosociali in sede ridotti al minimo, sostituiti da interventi in tele-conferenza e con affidamento domiciliare dei farmaci prolungato, per evitare il contatto ravvicinato tra i pazienti e l’uso di una triage telefonico per valutare le condizioni del paziente, nei casi urgenti, al fine di poterlo visitare presso il Ser.D.

Rimane obbligatorio rispettare le regole di base che prevedono per tutti il lavarsi le mani più volte al giorno, l’uso di mascherine (più utili le chirurgiche tipo II e IIr o le FFP2/FFP3), l’uso di guanti in lattice che vanno cambiati spesso o disinfettanti con prodotti igienizzanti, mantenere una distanza minima di 1 metro (insufficiente in caso di starnuti) ed evitare luoghi affollati (14).

 

Il Consiglio Direttivo S.I.Pa.D.

 

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Bibliografia

1. Multicenter collaboration group do Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guanfdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Feb 20; 43 (0): E019

2. Cortegiani, G. Ingoglia, M. Ippolito, et al., A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the  treatment  of  COVID-19,  Journal of Critical  Care, https://doi.org/10.1016/j.jcrc.2020.03.005

3. Christian et al. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?, International Journal of Antimicrobial Agents (2020), https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag. 2020. 105938

4. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A. New insights into the antiviral effects of chloroquine. Lancet Infect. Dis. 2006; 6: 67-69.

5. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005; 2, 69

6. Han W, Quan B, Guo Y, Zhang J, Lu Y, Feng G, et al.. The course of clinical diagnosis and treatment of a case infected with coronavirus disease 2019. J Med Virol. 2020 Feb 19.

7. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19:  results  of  an  open label non-randomized  clinical  trial,  International  Journal  of  Antimicrobial  Agents  (2020) https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag. 2020. 105949

8. Arabi YM, Asiri AY, Assiri AM, Aziz Jokhdar HA, Alothman A, Balkhy HH, et al.; and the Saudi Critical Care Trials group Treatment of Middle East respiratory syndrome with a combination of lopinavir/ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE trial): statistical analysis plan for a recursive two stage group sequential randomized controlled trial.Trials. 2020 Jan 3;21(1):8

9. WHO,”Clinical managment of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (2019-nCov) infection is suspected. Interm guidance”,28 January 2020.

10. Richardson P et al. The Lancet. 2020 Feb 04. (DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736 (20) 30304-4)

11. Linee guida sulla gestione terapeutica e di supporto per pazienti con infezione da coronavirus COVID-19, Edizione 2.0, 12/03/2020 SIMIT

12. GUIDA CLINICO-PRATICA COVID-19 – FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna, 2020

13. Protocollo Terapeutico per la terapia antivirale dei pazienti con infezione da COVID-19, Servizio Sanitario Regionale Emilia Romagna, Unità Sanitaria Locale di Parma, 11/03/2020

14. COVID-19 Ora o mai più – Quadri clinici, Monitoraggio clinico telefonico e possibilità terapeutiche territoriali – CFSMG Brescia, Campagna 2018PHC Now or Never